在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗版图中，尽管EGFR突变一直是靶向治疗的先驱，但其中，EGFR PACC等突变，因其高度的复杂性，为患者带来了更为严峻的预后挑战，成为目前尚未攻克的医学壁垒。

本期，我们将聚焦PACC突变的治疗挑战，精选3例具有代表性的临床病例，并有幸邀请到中山大学附属肿瘤医院方文峰教授深入点评，分享治疗经验及未来发展方向。

精准靶向：伏美替尼在PACC突变治疗中的创新性突破

PACC突变是EGFR突变中的一个特殊亚型，其约占所有EGFR突变的12.5%[1]。这一突变位于ATP结合口袋和α-C螺旋区域的特定位置，改变了ATP口袋的结构，从而影响药物在激酶活性位点的稳定结合，导致疗效下降并增加副作用风险。

MD安德森癌症中心2021年在《Nature》上发表的研究创新性地将EGFR激酶域突变分为四个亚类：经典样突变、T790M样突变、PACC突变和20外显子插入突变。尽管阿法替尼和奥希替尼等传统靶向药物在PACC突变患者中的使用已有一定尝试，但研究结果显示，阿法替尼虽较奥希替尼对PACC突变更为敏感，但疗效仍有限，且伴随较强的副作用（如腹泻、皮疹等），影响患者的耐受性。另一方面，奥希替尼在PACC突变的疗效更为有限，缓解率仅为46.3%，且中位有效时间较短[2-3]。这些数据凸显了现有治疗方案在PACC突变患者中的局限性，尚未满足临床需求。

伏美替尼作为第三代EGFR TKI，通过创新性地引入三氟乙氧基吡啶结构，展现出独特的药理机制。首先，它通过增强与ATP结合口袋的适配性，有效提高了药物与突变EGFR的结合力，从而突破了PACC突变导致的亲和力下降问题。与其他三代TKI药物相比，伏美替尼不仅克服了这些结构性障碍，还优化了代谢特性，其代谢产物对野生型EGFR的抑制性较低，降低了EGFR相关毒性的风险，确保了药物剂量的安全性[4]。其次，伏美替尼具有双重活性，不仅对EGFR突变型有效，还能有效穿透血脑屏障，使得它在脑转移患者中的疗效尤为突出。伏美替尼“高选择、双活性、双入脑”的药理特点，使其在治疗PACC突变患者时表现出显著的疗效优势。

如病例3，患者诊断为左肺腺癌伴颈部、纵隔、腋窝多发淋巴结转移及EGFR G719A突变。在接受伏美替尼治疗后，病情得到有效控制，颈部淋巴结转移显著缩小，治疗获益15个月，未见疾病进展。本案例展示了伏美替尼在PACC突变患者中的显著疗效。

低毒高效：伏美替尼的剂量灵活调整与安全性

伏美替尼在治疗复杂突变和多部位转移的晚期NSCLC患者中，展现出卓越的疗效和良好的安全性。FURTHER研究评估了伏美替尼在未接受过TKIs治疗且伴有EGFR PACC突变的晚期NSCLC患者中的疗效和耐受性，纳入60名患者，分为160mg和240mg每日一次（qd）两个剂量组。结果显示，240mg qd组的患者客观缓解率（ORR）为81.8%，经盲态独立中心评估（BICR）确认的ORR为63.6%[5]。特别是在基线时伴有脑转移的患者中，一线治疗的中枢神经系统（CNS）ORR为46.2%，进一步证实了伏美替尼在脑转移治疗中的强大入脑能力。

在安全性方面，伏美替尼的高剂量治疗显示出良好的耐受性。患者主要的不良事件为腹泻和皮疹，均为1-2级，且能够有效缓解，不会导致治疗中止。240mg qd组中，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为20.7%，这一比例较低，进一步证明了伏美替尼在高剂量下的良好安全性[5]。整体而言，高剂量治疗未显著增加副作用，且保持较低的治疗中止率，确保了伏美替尼在高剂量下的治疗可行性和安全性。

如病例1，患者诊断为右肺腺癌伴肺内、胸膜转移及EGFR双突变（L861Q、G719X）。在吉非替尼治疗后出现肺部进展，伴有脑部多发转移。转为伏美替尼160mg qd治疗后，病情稳定，PFS达到48个月，治疗过程中耐受性良好，未见明显不良反应。

病例2，患者患者诊断为左肺腺癌伴脑、肝、肺、肾上腺及淋巴结转移及EGFR双突变（G719C、S768I）。接受伏美替尼160mg qd治疗后，病情得到有效控制及缓解，治疗7个月后未见新的疾病进展，生活质量明显改善。患者在治疗过程中未出现严重不良反应。

总的来看，伏美替尼已成为PACC突变及其他EGFR突变患者的理想治疗选择，开创了EGFR靶向治疗的新格局。特别是在复杂多变和多发转移的晚期NSCLC患者中，伏美替尼仍展现了卓越的疗效和良好的安全性，确保患者能够长期受益。随着未来治疗方案的不断优化，伏美替尼有望为更多患者带来更长的生存期和更高的生活质量。

病例1

诊断信息

患者女性，62岁；2019年3月，因“反复咳嗽1年，加重伴胸闷1周”入院诊治；首次确诊右肺腺癌IVA期（T4N1M1a，肺内、胸膜转移）；EGFR L858R突变。吉非替尼治疗2年后出现肺部进展，脑部多发转移，最终诊断为：右肺腺癌IVB期（T4N1M1c，肺内、胸膜、脑转移）；EGFR双突变（L861Q、G719X）。

既往史：无吸烟史，ECOG评分0分。

分子病理基因检测

• 2019.03.11穿刺活检结果：少量腺癌组织。免疫组化结果：CK7(+)，CK20(-)，Villin(-)，TTF-1（+)，NapsinA(+)，TG(-)，ALK(-)，ALK对照(正常)。基因检测提示L858R(+)。
• 2021.03.11穿刺活检结果：少量腺癌组织。免疫组化结果同前。基因检测结果：L858R(-)、L861Q(+)、G719X(+)。

系统性治疗经过

影像资料

（左右滑动可查看完整影像资料）

治疗小结

吕冬青

浙江省台州医院

本例患者为62岁女性，初诊为右肺腺癌IVA期（T4N1M1a），伴EGFR L858R突变。患者接受吉非替尼治疗，治疗初期病情得到较好控制，PFS为23个月。然而，2021年3月，患者出现肺部疾病进展，并伴有脑转移及其他转移灶。进一步基因检测发现，患者的EGFR突变由原来的单一L858R突变转变为L861Q和G719X双突变。鉴于这一突变变化，患者的治疗方案进行了调整，选择了伏美替尼160mg qd进行治疗。

伏美替尼凭借其强效的“双入脑”特性，旨在控制脑转移及其他转移灶。经过治疗，患者的脑转移症状显著缓解，病情稳定，PFS已达到48个月。这一结果进一步验证了伏美替尼在对抗罕见EGFR突变方面的显著疗效，尤其是在脑转移的控制上，展现出其独特的治疗优势。

在安全性方面，患者对伏美替尼的耐受性良好，仅出现了一过性转氨酶升高，治疗期间未见其他显著不良反应。至本文发稿时，患者已接受伏美替尼治疗48个月，病情保持稳定，未见新的疾病进展，整体健康状况良好。

病例2

诊断信息

患者男性，64岁；2024年6月，因“胸闷气喘一周”入院诊治；同年7月，确诊为左肺腺癌，伴有脑、肝、肺、肾上腺、淋巴结转移。最终诊断：1. 左肺腺癌IVB期（cT2aN1M1c， 伴脑、肝、肺、肾上腺及淋巴结转移）；2. EGFR p.G719C、p.S768I复合突变3. 无高危合并症，ECOG 1分。

既往史：无特殊

分子病理基因检测

• 2024.07.16 病理诊断结果：左肺腺癌。
• 2024.07.24 基因检测结果：EGFR p.G719C突变（丰度43.80%），EGFR p.S768I突变（丰度43.74%）。

系统性治疗经过

影像资料

（左右滑动可查看完整影像资料）

治疗小结

方成

常州市第一人民医院

本例患者，64岁男性，诊断为左肺腺癌，伴脑、肝、肺、肾上腺及淋巴结转移，EGFR PACC突变（p.G719C和p.S768I复合突变）。患者于2024年7月25日开始口服伏美替尼160mg qd治疗。在接受治疗后，复查提示胸部及胸部转移灶显示部分缓解（PR），且耐受性良好。伏美替尼作为第三代针对EGFR突变的靶向药物，已在经典突变中显示出显著的疗效。尽管EGFR PACC突变属于相对较为罕见的突变类型，伏美替尼仍然展现了出色的治疗效果。在本病例中，患者虽然伴有多个脏器的转移，伏美替尼加量治疗方案依然能够有效控制病情，缓解了疾病的进展。值得一提的是，伏美替尼的安全性较高，患者在治疗过程中未见严重不良反应，如肝肾功能损害或贫血等。

至本文发稿，患者已接受伏美替尼治疗超过7个月，病情保持稳定，未再出现新的疾病进展，生活质量明显提升。

病例3

诊断信息

患者男性，66岁；2023年10月，因“左肺上叶癌术后2年余，颈部淋巴结肿大1月”入院诊治；最终诊断为：左肺上叶腺癌（术后 pT1cN0M0ⅠA3期、颈部、纵隔、腋窝多发淋巴结转移）；基因检测结果：EGFR G719A突变；FGFR1突变；KRAS突变；ERBB3突变；无脑等其他部位的转移。

既往史：患者2年前行胸腔镜下左肺上叶癌根治术，手术顺利。

分子病理基因检测

• 基因检测：EGFR G719A突变（18.63%），FGFR1突变（11.31%），KRAS突变（CN 3.9），ERBB3突变（CN 4.1）
• 术后病理：（左肺上叶）浸润性腺癌（腺泡型）。原肿块旁未见癌残留，支气管切缘阴性。第5、6组淋巴结1枚、第7组淋巴结3枚、第11组淋巴结5枚未见癌转移。
• 2023.10.17 颈部淋巴结穿刺活检结果提示为肺腺癌淋巴结转移；免疫组化：P40(-)，CK5/6(-)，CK7(+) ，TTF1(+) ，Napsin-A(+)。

系统性治疗经过

影像资料

（左右滑动可查看完整影像资料）

治疗小结

陆佳伟

常州市第二人民医院

本例患者为66岁男性，初诊为左肺上叶腺癌，EGFR G719A突变（丰度18.63%）。术后2年余，患者因颈部淋巴结肿大再次入院，病理检查显示为肺腺癌转移至颈部淋巴结。鉴于患者EGFR G719A突变为罕见突变，并且抗拒化疗，传统的治疗方案如一二代EGFR TKI疗效有限。EGFR G719A突变通常对经典的EGFR TKI（如吉非替尼和厄洛替尼）反应较差，因此，患者的治疗需求必须考虑更加针对性的方案。

伏美替尼作为三代EGFR TKI，对罕见突变患者展现出较好的疗效。伏美替尼通过其独特的分子结构，显著增强了对ATP结合口袋的适配性，特别是在与P环和α-C螺旋区域的结合中，克服了PACC突变（包括G719A）导致的药物亲和力下降问题。因此，考虑到患者的突变类型和治疗需求，决定为其选择伏美替尼作为治疗方案。为了进一步优化治疗效果，采用了伏美替尼加倍剂量（160mg qd）的口服靶向治疗。

随访结果显示患者病情得到有效控制，治疗前右侧颈部淋巴结约为2.4×1.3 cm，右侧腋下约为2.4×1.1 cm，均可见血流信号，左侧颈部及锁骨上未见明显肿大。治疗后1个月，右侧颈部和锁骨上淋巴结缩小至1.4×0.8 cm和1.1×0.6 cm，2个月后继续缩小至右侧1.2×0.7 cm、左侧1.0×0.8 cm，4个月后右侧为1.0×0.6 cm，左侧为0.8×0.6 cm，双侧淋巴结进一步缩小。治疗至今，患者的病情保持稳定，且患者对药物的耐受性良好。未见新的疾病进展，生活质量明显提升。

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