一、基本信息

项目名称：注射用AST2169脂质体在KRAS G12D突变晚期实体瘤患者中安全性、耐受性、药代动力学及初步疗效的I期临床研究

二、入选标准

1.对本试验已充分了解并自愿签署知情同意书

2.签署知情同意书时年龄≥18周岁，性别不限

3.既往确认携带KRAS G12D突变（肿瘤组织标本和血液学标本的结果均可接受），标准治疗失败或不耐受标准治疗或无标准治疗，且经组织/细胞学确证的晚期实体瘤受试者（包括但不限于非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、胃腺癌、胆道癌等）；剂量递增阶段允许入组其他KRAS突变受试者；疗效拓展阶段队列A非小细胞肺癌组既往治疗需满足至少接受过含铂化疗的标准治疗，标准治疗失败或不耐受标准治疗可以入组；疗效拓展阶段的队列B结直肠癌组既往治疗需满足，包括氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康，标准治疗失败或不耐受标准治疗可以入组；（新）辅助化疗的受试者，若在治疗期间或距末次（新）辅助治疗6个月内疾病复发，可以入组；已知MSI-H或dMMR的受试者必须已接受免疫检查点抑制剂，如帕博利珠单抗治疗。已知有转移性结直肠癌伴BRAF V600E突变的受试者必须先前接受过BRAF抑制剂；对于非小细胞肺癌（NSCLC）或结直肠癌（CRC）以外的实体瘤受试者，应至少接受过一次系统治疗（包括胰腺癌[PDAC]）

4.根据RECIST1.1标准，由研究者评估至少存在一个靶病灶；剂量递增阶段允许只有无可测量病灶的受试者；【注：靶病灶需满足既往未经放疗等局部治疗且筛选期间未用于活检的病灶；如果只有一个可测量病灶（既往未经放疗等局部治疗），则允许对该病灶进行活检，但应在活检后对该病灶进行基线影像学评估】

5.剂量拓展和疗效拓展阶段受试者须提供血液样本和（或）肿瘤组织样本（如有）用于基因检测；剂量递增阶段受试者无需提供样本用于基因检测

6.受试者骨髓和器官功能良好（首次给药前2周内未接受过输血或造血生长因子治疗），定义如下：a. 血常规：中性粒细胞绝对值≥1500/μL；血红蛋白≥9 g/dL；血小板计数≥100,000/μL b. 肝功能：白蛋白≥30g/L；天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN（对于肝转移受试者，≤5.0×ULN）；碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN（对于骨转移或肝转移受试者，≤5.0×ULN）；总胆红素（TBL）≤1.5×ULN（对于肝转移受试者，≤3×ULN），或存在证实的Gilbert综合征（非结合型高胆红素血症）时TBL≤3×ULN；c. 肾功能：血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN或肌酐清除率≥50 mL/min（Cockcroft-Gault公式计算）；d. 凝血功能：国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）和凝血活酶时间（PT）≤1.5×ULN

7.美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1分

8.预期生存时间≥12周

9.具有生育能力的女性受试者[定义为：已过月经初潮但还未绝经、因绝经导致的连续闭经时间不超过12个月（没有除绝经外的其他原因），且未因绝育手术（切除卵巢、输卵管和/或子宫）或研究人员确定的其他原因（如中肾旁管发育不全）导致永久性不孕的女性]必须在首次用药前3天内进行血清妊娠试验，且结果为阴性，且必须为非哺乳期。对于具有生育能力的女性受试者和伴侣具有生育潜力的男性受试者，自签署知情同意书开始至末次给药后30天内采取有效避孕措施

三、排除标准

1.既往接受过KRAS突变抑制剂治疗

2. 首次给药前4周内接受过任何全身系统性抗肿瘤治疗（包括处于临床研究阶段的抗肿瘤药物）的受试者，首次给药前6周内接受过有重大延迟毒性的细胞毒性药物，如丝裂霉素C

3. 首次给药前2周内接受过非特异性免疫调节剂（包括但不限于干扰素、IL-2）、获批抗肿瘤适应症的中药或中药制剂

4. 首次给药前14天内使用过强效/中效的抑制或诱导肝脏药物代谢酶CYP1A2、CYP2B6或CYP3A4的药物

5. 首次给药前6个月内接受＞30 Gy的胸部放射治疗；首次给药前4周内接受>30 Gy的非胸部放射治疗；首次给药前2周内接受≤30Gy的姑息放射治疗

6. 除原发肿瘤外同时合并其他恶性肿瘤；可进行局部治疗且已治愈的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌和甲状腺乳头癌等可以入选；既往有其他恶性肿瘤病史，经过根治性治疗已治愈≥3年的受试者可以入选

7. 已知患有脑膜转移、脑干转移、脊髓转移和/或压迫、活动性的脑转移受试者。对于既往接受过局部治疗的脑转移受试者，如果在研究治疗首次给药前至少4周内临床稳定并且首次给药前至少14天内无需使用糖皮质激素或抗惊厥药物可参与研究；对于筛选时首次发现脑转移的受试者，如果需要接受局部治疗，需满足以下要求：全脑放疗（WBRT）至研究治疗首次给药的时间≥21天；立体定向放射外科治疗（SRS）至研究治疗首次给药的时间≥7天；手术切除至研究治疗首次给药的时间≥28天

8. 肿瘤侵犯周围重要脏器及血管（如心脏、食管、上腔静脉等）或存在发生食管气管瘘或食管胸膜瘘风险

9. 既往抗肿瘤治疗的毒性尚未恢复至≤1级（NCI CTCAE 5.0版评估），其中≤2级的脱发、周围神经病变除外

10. 存在下列任何心脑血管疾病或者心脑血管风险因素：首次给药前6个月内，发生心肌梗死、不稳定型心绞痛、急性或持续性的心肌缺血、纽约心脏协会（NYHA）分级≥3级的心力衰竭、症状性或控制不佳的严重心律失常，脑血管意外、短暂性脑缺血发作等其他严重的心脑血管疾病；首次给药前3个月内有任何深静脉血栓、外周动脉血栓栓塞事件、肺栓塞或其他严重的血栓栓塞事件；存在主动脉瘤、主动脉夹层动脉瘤等可能危及生命或6个月内需要手术的重大血管疾病；经连续3次心电图（ECG）测量的平均QTc间期男性≥450ms，女性≥470ms（经Fridericia公式校正的QT间期[QTcF]）或可能增加QT间期延长风险的其他心律失常或临床状态（例如，完全性左束支传导阻滞、III级房室传导阻滞、PR间期>250 ms、先天性长QT综合征、长QT间期综合征家族史、或40岁以下直系亲属不明原因猝死、严重低血钾等;左心室射血分数（LVEF）＜50%（ECHO）

11. 无法控制的系统性疾病：控制不佳的糖尿病（连续两次空腹血糖≥10mmol/L）;控制不佳的高血压（收缩压＞160mmHg和/或舒张压＞100mgHg）;存在有临床症状或需要反复引流的胸腔积液/腹腔积液/心包积液（＞1次/周），不需要引流或引流后在首次给药前稳定至少14天的可以入组

12. 存在需要类固醇治疗的（非感染性）间质性肺病（ILD）或非感染性肺炎病史；目前有ILD或非感染性肺炎；筛选时存在无法经影像学检查排除的可疑ILD或非感染性肺炎

13. 肺部并发症导致临床严重肺损害，包括但不限于以下情况：a. 任何基础肺部疾病（例如，首次给药前3个月内确诊的肺栓塞、严重哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病、限制性肺疾病等）b. 任何可能累及肺部的自身免疫、结缔组织或炎症性疾病（如类风湿性关节炎、干燥综合征和结节病）c.既往一侧全肺切除术

14. 严重的急性或慢性感染，包括：在首次给药前14天内出现任何需要接受全身系统性抗感染治疗的活动性感染；活动性乙型肝炎：筛选时乙型肝炎表面抗原（HbsAg）阳性或HBsAg阴性而乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性的，须进行HBV-DNA检测，HBV- DNA≥500 IU/mL或高于检测值下限；丙型肝炎：丙肝抗体阳性且HCV- RNA高于检测值下限；结核（已知有活动性肺结核或筛选前≤48周内有活动性肺结核感染病史的受试者，无论是否治疗）；已知活动性梅毒感染；人类免疫缺陷病毒（HIV）检查阳性病史或已知有获得性免疫缺陷综合征（AIDS）

15. 首次给药前正在接受＞10 mg/天泼尼松的长期全身皮质类固醇治疗或等效的抗炎活性药物或任何形式的免疫抑制治疗。需要使用支气管扩张剂、吸入或外用类固醇或局部类固醇注射治疗或作为超敏反应的预防用药（如CT检查前用药等）的受试者可纳入研究

16. 首次给药前4周内接受过重大手术，或预期将在研究期间接受重大手术的受试者

17. 首次给药前4周内出具有显著临床意义的出血症状或具有明显的出血倾向，如消化道出血、胃溃疡出血、活动性咯血等

18. 已知存在严重的胃肠功能异常：例如未经治愈的反复腹泻、萎缩性胃炎、胃肠道梗阻、克罗恩病、溃疡性结肠炎、消化道穿孔等

19. 已知对试验中所用制剂成分有超敏反应史

20. 妊娠期或哺乳期女性或计划在研究期间怀孕的女性

21. 经研究者判断，受试者有其他可能影响研究结果或导致本研究被迫中途终止的因素，如酗酒、药物滥用、患有其他严重疾病（含精神疾病）需要合并治疗、实验室检查值严重异常、家庭或社会因素及其他可能影响到受试者安全或试验资料收集的情况等

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