淋巴瘤的新型治疗方法主要分为三种，包括以肿瘤细胞表面抗原或受体为靶点的大分子药物治疗、以细胞内信号通路和微环境为靶点的小分子药物治疗，以及CAR-T细胞治疗。

本文针对靶向药物进行盘点：

一、以肿瘤细胞表面抗原或受体为靶点

以利妥昔单抗、奥妥珠单抗（GA101）为代表的经典单克隆抗体的应用，开创了免疫治疗的新纪元，其后双特异性抗体、抗体偶联药物陆续在国内获批，在临床中得到了应用。

Rituximab

Rituximab（利妥昔单抗）是嵌合的anti-CD20单克隆抗体。1997年11月获FDA批准，2008年4月在中国获批上市。上市20多年来，不断扩大适应证，目前在淋巴瘤领域已被批准可单药或联合用药治疗CD20阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤。

GA101

GA101（奥妥珠单抗）是首个糖基化II型抗CD20单克隆抗体，GA101 中特定的糖分子被修饰之后可改变与人体免疫细胞之间的相互作用，从而产生一种独特的抗体，动员患者自身的免疫系统来帮助攻击肿瘤细胞。

CD22单抗体偶联IO

BESPONSA（inotuzumab ozogamicin），可用于治疗成人复发或难治性B细胞前体急性淋巴性白血病。它是首款获得美国FDA批准的靶向CD22的抗体药物偶联物（ADC）。

MOR-208（tafasitamab）

MOR-208是一种靶向CD19抗原的人源化单克隆抗体。常与来那度胺（lenalidomide）联合，可治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者。

SGN-35（BV）

Brentuximab vedotin（本妥昔单抗）。是一种单克隆抗体与药物的共轭制剂，即CD30单抗——抗微管抑制剂偶联物。在2011年8月获得了美国FDA批准用于治疗复发或耐药的霍奇金淋巴瘤。

Daratumumab

Daratumumab（达雷妥尤单抗）于2015年获FDA批准使用于治疗多发性骨髓瘤的单克隆抗体药物。有别于传统的靶向药物，它是首个能直接针对多发性骨髓瘤细胞上CD38蛋白的单克隆抗体。

抗CD47单抗

目前，全球超过30家公司正在开发针对CD47靶点的药物，其中Hu5F-G4作为CD47单抗，一旦特异性结合CD47，就能促使巨噬细胞吞噬肿瘤细胞，在几项临床前研究中，Hu5F9-G4作为单一疗法已经显示出促进多种人类肿瘤癌细胞的吞噬和清除作用。

Blinatumomab

Blinatumomab（博纳吐单抗）是一种全人源化双特异性抗体，结合到B细胞系表面表达的CD19和T细胞表面表达的CD3上。其通过用B细胞上的CD19与T细胞受体复合物的CD3连接，来激活内源性T细胞。用于治疗费城染色体阴性复发性或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。

Mosunetuzumab

Mosunetuzumab(Mosun)是一种1:1结构的靶向CD20×CD3的全人源化双特异性抗体，能在低“效靶比”下实现高效杀伤，克服了利妥昔单抗耐药的缺点，该药物已获得FDA授予的突破性疗法认证。

二、细胞内信号通路和微环境为靶点

以细胞内信号通路和微环境为靶点的药物有以下这些：

蛋白酶体抑制剂

硼替佐米是第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂，可用作MM和套细胞淋巴瘤的二线治疗用药。但近来，部分国家推荐其可用作MM的一线治疗用药。

HDACI抑制剂

西达本胺是国内自主研发的全新分子体、国际上首个口服剂型亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。它具有独特的抗肿瘤细胞生长、免疫逃逸和抗药性的表观遗传学机制。

mTOR抑制剂

西罗莫司是迄今为止发现的毒性较小，有潜力的新型强效免疫抑制剂，可延长移植术后的生存期，减少急性排斥反应的发生，为移植者提供了一种新的替代治疗方案。

Btk抑制剂

依鲁替尼（Ibrutinib）是首个上市的布鲁顿型酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，最初获FDA批准的适应证是曾接受至少1次既往治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)，后又获FDA批准多个适应证，包括套细胞淋巴瘤，小淋巴细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，移植物抗宿主病，边缘区淋巴瘤。

抗血管生成剂

来那度胺具有抗血管生成，改善免疫功能和肿瘤杀伤，改变骨髓微环境等独特的多重的作用机制，属于第2代免疫调节剂，已经应用于各种恶性血液疾病和实体肿瘤的治疗。研究显示：来那度胺联合地塞米松比单纯高剂量地塞米松治疗复发或顽固性多发骨髓瘤更有效。

免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂可以阻断T细胞凋亡，让T细胞可以继续监视和杀伤肿瘤细胞。武利尤单抗(Nivolumab)作为程序性死亡受体1（PD-1）阻断剂，能结合PD-1并解除PD-1通路对T细胞的抑制作用，适用于转移性黑色素瘤、肾癌、经过治疗的晚期非小细胞肺癌、转移性肺癌。

PI3K抑制剂

Idelalisib（艾代拉利司）是首个上市的口服、选择性的磷酸肌醇3-激酶delta（PI3K-delta，P110-delta）抑制剂。被批准与美罗华单抗（Rituximab/rituxan®）联合治疗复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）、单药治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和复发性小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。

SYK抑制剂

Entospletinib（GS-9973）是一种口服生物利用的选择性Syk抑制剂，通过选择性抑制脾酪氨酸激酶而发挥作用，用于治疗复发/难治型慢性淋巴细胞白血病。

EZH2抑制剂

Tazemetostat（他泽司他）是首个被批准的肉瘤“表观遗传”药物，用于治疗不适合手术的、转移性或局部晚期上皮样肉瘤患者。该药于2020年1月23日获得美国食品药品监督管理局批准上市。

BCL2抑制剂

Venetoclax（维奈托克）在过表达BCL-2的肿瘤细胞中具有细胞毒活性，通过与BCL-2的结合抑制其抗凋亡功能，达到细胞快速死亡和抗肿瘤效应。目前，Venetoclax已被FDA批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的成人患者，以及用于治疗75岁及以上或患有合并症而不能使用强化诱导化疗的新诊断的急性髓系白血病（AML）的成人患者。

抗叶酸抑制剂

普罗沙福（Mozobil），别名Plerixafor。2018年普罗沙福以“释倍灵”之名获得国家药品监督管理局批准在国内上市。它可以和粒细胞集落刺激因子（G - CSF）合用动员造血干细胞治疗非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。

目前，淋巴瘤免疫靶向治疗前景非常广阔，疗效良好，其联合应用更是未来发展的方向，同时也可作为挽救治疗的优选策略。