2021年3月31日——再鼎医药宣布，中国国家药品监督管理局(NMPA)已批准擎乐^®(瑞派替尼片)的上市申请，用于治疗已接受过包括伊马替尼在内的3种及以上激酶抑制剂的晚期胃肠间质瘤(GIST)成人患者。

此次获批标志着擎乐^®将成为在华首个获批上市的GIST四线治疗药物，填补了我国在这一疾病治疗领域的空白，为广大晚期GIST患者带来更多选择和希望。

晚期GIST治疗现状如何？

继发耐药不容乐观

GIST是消化道最常见的间叶源性肿瘤，发病率约为1/10万。

伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼等传统酪氨酸激酶抑制剂(TKI)均设计为与激酶的ATP结合区竞争性结合，阻止激酶磷酸化和活化，药物抑制作用受ATP浓度的影响；而继发突变主要导致激酶的ATP结合区或活化环的结构发生改变，使TKI不能与激酶的ATP结合区结合，即发生耐药。

而对于晚期患者而言，一线伊马替尼治疗进展患者即存在多个耐药突变位点，二、三线治疗进展患者，基因突变更加复杂，单一作用靶点的药物很难有效抑制肿瘤细胞的增殖，多线治疗进展的GIST患者基因突变存在高度异质性，都是造成肿瘤快速耐药的重要原因。基于此，晚期GIST患者治疗形势严峻，急需新的治疗药物。

不同TKI针对不同外显子的敏感性

谁能打破GIST耐药困局？

——瑞派替尼横空出世

瑞派替尼是目前全球唯一的酪氨酸激酶“开关控制”抑制剂，不同于其他TKI作用在ATP结合区，瑞派替尼独特的作用在开关口袋和活化环，一方面它占据开关口袋，阻止活化环进入开关口袋，另一方面它与活化环形成了各种稳定的化学结构，药物抑制作用不受ATP浓度或继发突变(ATP结合区或活化环)的影响，并且精准抑制KIT和PDGFRA的多种突变。

瑞派替尼适用于已经接受过3种或以上TKI(包括伊马替尼)治疗的晚期GIST成人患者(适用于任何基因野生型或突变型的患者，包括KIT、PDGFRA在内），打破了晚期GIST的耐药困局。

瑞派替尼崭新作用机制

随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III期注册临床研究INVICTUS结果已经肯定了瑞派替尼用于≥四线晚期GIST患者的临床获益。

INVICTUS纳入来自12个国家29所医院的129位成年晚期GIST且至少接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗后疾病进展或不耐受的患者，2:1随机分为瑞派替尼150mg/天(n=85)和安慰剂(n=44)治疗。主要研究终点为无进展生存期(PFS)，次要研究终点为总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)及安全性等。

INVICTUS研究结果显示，瑞派替尼有强大的PFS获益和广泛的安全性：瑞派替尼组(n=85)中位PFS 6.3个月，安慰剂组为1.0个月(n=44)(P＜0.0001)，显著降低84%疾病进展风险; 瑞派替尼组ORR为11.8%，安慰剂为0.0%；瑞派替尼组OS尚未达到，安慰剂组为6.3个月，显著降低58%的死亡风险。瑞派替尼显著降低各种类型基因突变患者的疾病进展风险。

瑞派替尼组中位PFS 6.3个月vs安慰剂组1.0个月(p<0.0001)

不同继发基因突变类型亚组PFS获益的HR*

安全性方面，瑞派替尼治疗相关不良事件多为1-2级，瑞派替尼组与安慰剂组的3/4级不良反应总发生率相似；在瑞派替尼组和安慰剂组之间，由于不良反应而引起的剂量调整率相似。服用方面，瑞派替尼服用方便，每天服用一次，不受进餐影响，且使用前不需要进行突变检测。

瑞派替尼治疗相关不良事件多为1-2级

瑞派替尼地位如何？

国内外权威指南标准治疗方案

基于瑞派替尼四线治疗的卓越临床获益，瑞派替尼被最新NCCN(2021 v1)指南作为Ⅰ级推荐的四线标准治疗，我国2020年8月首版的《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》中也推荐瑞派替尼为伊马替尼和舒尼替尼三线治疗失败后GIST的唯一具有1A类证据的Ⅰ级推荐药物。

目前，瑞派替尼还获得了美国食品药品监督管理局、加拿大卫生部和澳大利亚药品管理局的批准，用于晚期GIST患者四线治疗。

总的来说，瑞派替尼靶向KIT开关口袋和活化环的双重作用机制，打破了晚期GIST治疗的严峻形势和耐药困局。瑞派替尼的获批，为临床医生提供了新的治疗选择，为胃肠间质瘤患者获得更长的生存时间和更好的生命质量带来了可能。

为了帮助晚期胃肠瘤患者判断是否适用瑞派替尼，易加医推出免费咨询活动，邀请国内一流医院的胃肠间质瘤专家为有需要的患者提供免费咨询。请加下面的二维码了解详情。

如果您觉得有帮助，欢迎关注易加医官网或下载易加医APP。易加医是专注于肿瘤领域的互联网医疗平台，为肿瘤患者和家属提供肿瘤预防、就医、诊疗、康复所需的各类服务。