2020年6月7日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌专家委员会主办的2020年CSCO小细胞肺癌诊疗指南发布会在线上盛大召开。

《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》是首部专门针对小细胞肺癌的CSCO指南，该指南的发布，对于国内小细胞肺癌诊疗的规范化、同质化，将会起到巨大的推动作用。

众所周知，小细胞肺癌，简称SCLC，是肺癌中非常凶险的一种疾病，恶性程度高，80%的病例确诊时即为广泛期，进展快、易复发、患者生存期短。在过去的数十年中，小细胞肺癌的治疗进展缓慢，放疗、化疗是主要的治疗手段，广泛期患者中位生存期仅有10个月左右。

然而恶性程度如此之高的小细胞肺癌，其治疗方法在过去的20多年中都未能获得突破性进展。直到近年来，免疫检查点抑制剂抗PD-L1药物疗法的出现，终于为小细胞肺癌的治疗带来了里程碑式的突破！本次指南中也把免疫检查点抑制剂类药物作为重要方案之一，写入CSCO指南推荐意见。

01：小细胞肺癌免疫治疗，PD-L1独占鳌头

在今年发布的《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》中，针对广泛期的小细胞肺癌治疗，增加了度伐利尤单抗和阿替利珠单抗的建议，这两个免疫抑制剂均为PD-L1抑制剂。为何更早上市的PD-1抑制剂却没有写入指南呢？首先，我们来看一下在小细胞肺癌领域各主流PD-1/PD-L1药物的临床实验数据。

表1 四大抗PD-1/PD-L1药物在小细胞肺癌领域的重点临床研究项目列表

作为国际主流的四大抗PD-1/PD-L1药物，纳武利尤单抗、帕博丽珠单抗、阿替利珠单抗和度伐利尤单抗均相继在小细胞肺癌领域开展了国际多中心临床研究，我们可以很明显的看到两种抗PD-L1药物均为患者带来了显著的生存期改善，且均将SCLC患者中位生存期提升至超过12个月；而两种PD-1单抗均为阴性结果，帕博利珠单抗联合治疗组的OS未能证明生存获益 (P=0.0164；优效性阈值单侧P=0.0128) ，这也导致了抗PD-1药物未被纳入CSCO小细胞肺癌指南。

目前从数据来看，临床数据最好的是度伐利尤单抗，中位生存期历史性的突破了13个月，死亡风险降低27%，超过三分之一的患者可获得18个月存活，18个月存活率为：33.9% vs 24.7%，12个月时PFS率为17.5% vs 4.7%，12个月时ORR为：67.9% vs 57.6%。

在安全性方面，联合使用度伐利尤单抗并未明显增加不良事件的发生（AE发生率：试验组vs对照组98.1% vs 97%）。该研究也是首个将两种常用铂类+依托泊苷化疗方案作为联合治疗方案的研究，使得临床使用中更加便捷可行，避免单纯使用依托泊苷+卡铂带来血液学毒性不耐受而导致化疗延迟的可能。

02：伴有脑转移或亚裔人群的SCLC患者还有更精准的选择

在各研究的亚组分析中，度伐利尤单抗的CASPIAN研究更爆出两大惊喜，在四大药物研究中出类拔萃：

伴有脑转移患者同样有阳性获益，显著降低死亡风险

亚裔人群疗效更好，OS更进一步超过14个月

（1）脑转移患者阳性获益

小细胞肺癌最常见的远处转移是脑转移，且脑转移患者的生存期更短，因为大多数药物无法透过血脑屏障。

CASPIAN研究令人惊喜的展示出度伐利尤单抗在脑转移患者中的良好疗效，且试验组患者均未接受全脑预防性照射（PCI）治疗，而对照组单纯化疗组的患者则选择性的接受了PCI治疗。脑转移亚组患者中，度伐利尤单抗+化疗组相较于单纯化疗组：

OS延长3.2个月：12.0个月 vs 8.8个月，HR 0.69

CASPIAN研究脑转移亚组的数据，首次证实了作为PD-L1的度伐利由单抗可显著提高伴有脑转移的小细胞肺癌患者的生存期，无疑为“老大难”且常见的脑转移患者带来了更长生存的希望。

（2）亚裔人群疗效更好

2019年ESMO ASIA报道了CASPIAN研究的亚裔人群数据。在亚裔人群中度伐利尤单抗+化疗组相较于单纯化疗组，显示出更好的生存数据：

中位生存期高达14.8个月（中位OS：14.8个月 vs 11.9个月）；

1年生存率提高14.2%（63.7% vs 49.5%）；

18个月生存率提高7.1%（39.2% vs 32.1%）。

图1  CASPIAN研究亚裔人群的生存期数据

此外，度伐利尤单抗还可以根据患者的体重以及给药时间进行剂量调整：20mg/kg（Q4W），15mg/kg（Q3W），方便依据患者身体耐受情况和就诊情况，灵活调整适用剂量和用药周期。

总的来说，小细胞肺癌免疫治疗中，两种抗PD-L1药物都是可选项，CASPIAN研究中度伐利尤单抗是目前生存数据最佳，与化疗配伍选择更多的手段，更适合于脑转移患者和亚裔人群。

之所以造成抗PD-1和PD-L1抑制剂在小细胞肺癌疗效上有这样的差异，可能与两者不同的机制有关，PD-L1选择性的高效结合肿瘤细胞的PD-L1分子，激活肿瘤杀伤作用，同时并不阻断PD-1与PD-L2的结合，可保留人体自身的免疫调节功能；而抗PD-1单抗的作用机制不具备这种选择性。

正如中国知名肿瘤学家吴一龙教授在第17届中国肺癌高峰论坛中提到的：

“对于晚期SCLC，共有四个药物K/O/I/T获得了一线的化免联合数据，对比看一下的话，K药III期OS未达到阳性结果，O药的II期数据也不满意。小细胞肺癌的天下应该是PD-L1单抗的天下，阿替利珠单抗和度伐利尤单抗。因此共识提出，PD-L1单抗+EP是晚期小细胞肺癌的优先推荐”。

图2 吴一龙教授在第17届中国肺癌高峰论坛中的讲话

度伐利尤单抗相继获得NCCN和CSCO指南推荐用于小细胞肺癌一线/维持治疗

随着CASPIAN研究结果的披露，度伐利尤单抗联合依托泊苷+顺铂/卡铂的方案相继被NCCN小细胞肺癌诊疗指南2020版以及2021版和CSCO小细胞肺癌诊疗指南2020版中列为推荐方案用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗以及一线维持治疗的标准方案，均为IA类证据的最高循证等级推荐。并且也是首个可以和依托泊苷+顺铂方案联合治疗的PD-L1单抗。指南中，也明确指出了其在脑转移患者中的应用价值。

图3  NCCN和CSCO小细胞肺癌指南均已将度伐利尤单抗列入ES-SCLC一线/维持治疗

总结与展望

近年来新药层出不穷，特别是免疫检查点抑制剂类药物，为小细胞肺癌患者带来了生的希望，尤其是CASPIAN研究和IMpower133研究，已经证实PD-L1药物在小细胞肺癌一线/维持治疗中的确切疗效，开启了免疫治疗新时代，带来了生存的曙光，为实现小细胞肺癌患者长期生存的目标又向前迈出了坚实的一步。

在未来的临床研究中，还有多个领域有待突破，我们期待能进一步延长患者生存期、找到更好的基于免疫治疗药物的联合方案、有效地应对一线/维持治疗失败以及让双免疫疗法更好地应用于SCLC治疗中。同时我们也继续为进一步的临床研究探路，期待广泛期小细胞肺癌患者能真正从恶性肿瘤向慢性疾病转化，活的更久、活的更好。

—  参考文献  —

[1] Finn RS, et al. J Clin Oncol. 2020 Jan 20;38(3):193-202.

[2] Martin Reck presented at ESMO 2019:IMpower133 Updated OS Analysis;Horn L, et al., N Engl J Med, 2018;379:2220-2229.

[3] Paz-Ares L, et al.  Lancet . 2019;394(10212):1929-1939.

[4] Owonikoko. ELCC 2019. Abstr LBA1_PR.

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