近年来，肿瘤免疫治疗取得较大进展，免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂药物层出不穷，并已相继获批多个癌种适应症，从疗效和治疗方式上为肿瘤治疗带来重大变革。
不过，再“神”的药也有它的局限性。目前大热的PD-1/PD-L1单药免疫治疗，还存在一些没有解决的问题。
首先，有些患者对于单免疫药物的效果不够理想，即便增加剂量也不能显著提升疗效，需要更强的方案；
其次，单免疫治疗往往对于PD-L1低表达患者疗效较差，那么这些患者是否就不能从免疫治疗方案中获益？
第三，许多免疫治疗方案都需要和化疗联用，能不能减少化疗，甚至不用化疗呢？
近年来，双药免疫治疗方案逐渐进入了医生和患者们的视线。陆续公布的多项研究成果显示，针对单药免疫治疗遇到的一些问题，双免疫或许会是一个升级版的解决方案。
双药免疫治疗逐步展现出的优势是：
（1）对无论PD-L1是否表达的非小细胞肺癌患者都有效。
（2）比化+免方案治疗更有效。
（3）CTLA-4的低剂量方案，使双免疫方案副反应更小，更安全。
什么是双药免疫治疗？
双药免疫疗法，通常指抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4的两种药物联合使用的治疗方法。
T细胞过度活化时会产生PD-1，癌细胞的PD-L1受体与其结合后，抑制T细胞活跃，使癌细胞得以躲避T细胞的杀伤；CTLA-4位于T细胞表面，当T细胞被过度活化时，CTLA-4与CD28竞争性结合抗原呈递细胞的B7，使得T细胞活跃程度降低，无法杀伤癌细胞。
所以，PD-1/PD-L1和CTLA-4抗体类药物的作用机理，一个是避免癌细胞从耗竭的T细胞免疫逃逸，另一个是给予抗原呈递细胞信号，以在初期激活T细胞。因此，将二者联用，提升疗效。
目前全球唯一上市的PD-1/PD-L1+CTLA-4双药免疫疗法，两种药物均来自百时美施贵宝，分别为纳武利尤单抗（nivolumab，欧狄沃®️，Opdivo）和伊匹木单抗（ipilimumab，Yervoy），因此双药免疫疗法简称为O+Y疗法。
Part1：非小细胞肺癌双药免疫疗法疗效更好，
对无论PD-L1如何表达的患者同样有效
双药免疫治疗比单药免疫治疗和化疗疗效更好，且无需考虑患者PD-L1表达水平，有望实现“不化疗”即可治疗非小细胞肺癌
ASCO 2020大会上发表了一项旨在探索免疫单药治疗、含铂化疗，以及双药免疫联合作为晚期非小细胞肺癌一线治疗方案的疗效和安全性，以及生物标志物对疗效的影响的研究（摘要号9500）。
该研究分为2个部分：
第一部分：
1a部分比较免疫单药、双免联合、含铂化疗（1：1：1的3队列研究）在PD-L1≥1%患者的疗效；
1b部分比较双免联合、免疫联合化疗、含铂化疗（1：1：1的3队列研究）在PD-L1＜1%患者的疗效；
第二部分：
不考虑PD-L1表达状态，比较免疫联合化疗与单纯化疗疗效。
该研究的设计，兼顾到对PD-L1表达状况的分层和与现有一线治疗方案的对比。
本次ASCO年会公布了该研究43.1个月的随访结果。
双药免疫治疗效果最优：在PD-L1≥1%的患者中，中位随访时间43.1个月以后，3年的OS率、PFS率以及治疗应答率方面，双药免疫联合治疗都比单药纳武利尤单抗以及化疗有进一步的提高。双药免疫治疗与化疗相比，总体疾病死亡风险降低了21%，延续了去年随访29个月的结果。
对PD-L1＜1%患者同样有效：对于PD-L1＜1%的患者，双药免疫联合治疗与纳武利尤单抗联合化疗以及单独化疗相比，3年的OS率、PFS率以及治疗应答率方面，亦有明显获益优势。
该研究提示，与单纯化疗和PD-L1单免疫治疗相比，双药免疫治疗能给NSCLC患者带来长期的生存和疾病缓解，且与PD-L1表达水平无关，这一研究结果为晚期非小细胞肺癌一线“去化疗”的治疗方案的一大突破，也将改写现有的晚期非小细胞肺癌患者的治疗格局。
基于CheckMate-227研究的Ia部分数据，2020年5月15日，美国FDA已正式批准了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双药免疫组合治疗驱动基因阴性的PD-L1＞1%的晚期非小细胞肺癌，这是FDA目前批准的首个且唯一一个双药免疫治疗NSCLC药物组合。
Part2：双药免疫疗法副反应会很大吗？
通过方案调整，双免联合化疗副反应可控，患者可耐受，疗效比单纯化疗更好。
本次ASCO 2020大会上，还发表了另一项Ⅲ期随机研究，旨在探索双药免疫联合疗法与一定周期数化疗的疗效。
该研究针对Ⅳ期复发、转移性非小细胞肺癌，探索一线治疗采用纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合2周期化疗对比单纯4个周期化疗的疗效。
随机分为两组，一组患者采用纳武利尤单抗360 mg，每3周1次，伊匹木单抗采用低剂量1 mg/kg每6周1次，同期联合化疗2个周期；另外一组患者无论腺癌或者鳞癌都可以纳入，根据不同病理类型选择相应的4周期的标准化疗。预设的分层分析PD-L1表达（＜1％和≥1％），性别和组织学（鳞状和非鳞状）进行分层。分析主要研究终点是OS期。
在本次ASCO年会上，该研究报告了随访12.7个月的研究结果，中位OS仍是联合治疗组更佳，死亡风险降低了34%（15.6月对比10.9月，HR 0.66，95%CI 0.55-0.80），1年OS率两组分别是63%和47%。而且在关键的患者亚组中，联合治疗组均较单纯化疗组OS获益；3～4级不良反应在双免疫联合组和单纯化疗组分别是47%和38%。
CheckMate9LA研究达到了研究设定的主要终点，证实在晚期非小细胞肺癌一线治疗中，双药免疫治疗联合2周期化疗对比单纯4周期化疗，能够为患者带来更长的总生存期，且副反应可控。
该研究的意义，除了证明双药免疫疗法联合化疗，可以为患者带来更好的生存获益外，还为如何降低双药免疫联合化疗的不良反应进行了探索，通过对免疫治疗用药间隔和剂量进行适当调整，并缩短化疗疗程，可使联合方案的患者耐受性提高，副反应可控，也为后续更多联合治疗的研究提供参照。
Part3：双药免疫疗法已获批可用于多种肿瘤
表 双药免疫疗法（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）
在美国FDA获批适应症
2015年10月，美国FDA批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于治疗转移性黑色素瘤，成为全球首个上市的双药免疫联合方案。
获批研究CheckMate-067显示，与分别纳武利尤单抗和伊匹木单抗分别单药使用相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双药免疫疗法可明显改善转移性黑色素瘤患者的总生存期（OS），5年生存率提高到52%，总有效率达到60%，意味着超过一半的患者可以获得5年以上的生存，六成患者有效，而单药使用伊匹木单抗和纳武利尤单抗的五年生存率仅分别为26%和44%。但需要注意不良反应，研究显示双药免疫疗法中，3/4级不良反应的发生率为59%，而单药使用伊匹木单抗和纳武利尤单抗的发生率分别为23%和28%。
2018年4月16日，美国FDA批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于一线治疗中高危晚期肾细胞癌。
CheckMate-214研究显示，对比舒尼替尼，双药免疫疗法使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，可使晚期肾细胞癌患者死亡风险降低37%，且有效率提高了15.1%（41.6% vs 26.5%），总有效率达到42%；随访到32.4个月时，双药免疫疗法组仍未达到中位生存期，舒尼替尼组为26.6个月。
2018年7月11日，美国FDA批准了纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗联合用于高微卫星不稳定（MSI-H）/dMMR结直肠癌。
该适应症的获批，是基于CheckMate-142研究数据，在一线治疗方面，双药免疫疗法的客观缓解率高达64%，疾病控制率为84%，15个月生存率高达84%；在后线治疗方面，在既往已经接受了氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康药物进行化疗期间或治疗后疾病进展的dMMR或MSI-H 转移性结直肠癌患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双药免疫疗法的总有效率为46%。
2020年3月11日，美国FDA批准了纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗联合用于伴或不伴病毒性肝炎的肝细胞癌的二线治疗。
CheckMate-040试验，评估了对索拉菲尼初治、不耐受或进展的伴或不伴病毒性肝炎的晚期肝细胞癌患者的疗效和安全性，结果显示有效率达31%，中位缓解持续时间为17.5个月，意味着一半的患者使用双药免疫疗法有效的时间超过17.5个月，患者中位生存期达到22.8个月，30个月的生存率为44%。
中国是肝癌大国，每年新发的肝癌患者超过45万人，占全球新发患者总数的55%。晚期肝癌的有效治疗方法有限，双药免疫疗法的出现给晚期肝癌患者提供了绝处逢生的机会。
除以上已获美国FDA批准的适应症和本次ASCO报道的非小细胞肺癌外，双药免疫疗法还在开展针对小细胞肺癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、肉瘤、尿路上皮癌等多个实体瘤的临床研究，相信未来会有更多的适应症获批。
期待不久的将来，首个CTLA-4药物百时美施贵宝的伊匹木单抗（ipilimumab，Yervoy）在中国内地上市，双药免疫疗法就可以惠及更多的肿瘤患者了。
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