IV期肺癌的免疫治疗，这几年可以算是群雄混战，各显神通，尤其是在一线治疗上，真的称得上“不是猛龙不过江”。谁一线试验做出了成功，谁就是大佬，这一点在Pembrolizumab全线逆转Nivolumab的好戏上，体现的淋漓尽致。
能跻身一线方案之列，无疑是对新药的最大认可。而就在最近，又有新玩家强势冲进了这片战场：PD-L1抑制剂Durvalumab（简称“I”药）在III期试验POSEIDON中，联合化疗±CTLA-4抑制剂tremelimumab，都达到了无进展生存期（PFS）的试验主要终点[1]！
已经足够火热的IV期肺癌一线治疗，又要再添一把火了。
单枪匹马虽帅，团队作战更好
自从2016年FDA首次批准免疫检查点抑制剂用于IV期肺癌患者的一线治疗以来，一线治疗适应症的限制条件，可以说是越来越少，从最初对PD-L1>50%高表达患者的单药治疗，到现在一些方案只需要PD-L1>1%的阳性，甚至是PD-L1阴性患者也可以应用。
这种门槛降低，有新试验新数据的功劳，但更多还是与免疫治疗联合应用有关。目前已经获批一线适应症，或者在临床试验中已取得成功的免疫治疗，可以按照联合方案含不含化疗，分为两大派别[2]。
已经获批的两种PD-1/L1抑制剂当中，Atezolizumab必须与化疗和抗血管生成药联合应用，Pembrolizumab可以单药应用，但与化疗联合，疗效明显更好一些，同时也没有PD-L1表达阳性的限制。
而另外一派，主要是PD-1/L1抑制剂配合CTLA-4抑制剂的双免疫联合治疗，Nivolumab与CTLA-4抑制剂Ipilimumab的组合就是代表，化疗则成了一个可选的配合项。至于这两大派别孰高孰低，目前还真的很难判断。
而这次Durvalumab的POSEIDON试验，却是一下子同时横跨了两个派系，Durvalumab+化疗，以及Durvalumab+CTLA-4抑制剂tremelimumab+化疗的两个试验组，都取得了相较原有标准化疗的成功。
那么问题来了，联合免疫治疗究竟有什么优势，才能让免疫检查点抑制剂们的探索大转向，从单枪匹马走向团队作战呢？
壮大自己，消灭敌人
可以影响免疫治疗疗效的因素，在人体内实在太多了。要是把联合免疫治疗细化来说，完全可以写一本书出来，所以还是专注到现有的方案，也就是PD-1/L1抑制剂+化疗，PD-1/L1抑制剂+CTLA-4抑制剂吧。
抗癌也是一个战场，而战场自然敌我分明，T细胞为主力的免疫细胞一方是友军，癌细胞一方是敌军，谁强谁就会赢。现有的两大联合免疫治疗，虽然都是增强友军的战斗力，方式却不尽相同。
先说联合化疗，化疗导致的癌细胞死亡，可是供免疫系统识别，激活抗肿瘤应答的绝好目标——新抗原。而且化疗也能正向调节免疫微环境，比如增强T细胞杀伤力，降低绑住T细胞手脚的免疫抑制细胞的数量。此消彼长，抗癌当然更强[3]。
跟化疗发挥削弱敌人，增强友军识别能力的作用相比，CTLA-4抑制剂在联合治疗中的角色虽然不是双面的，但却能和PD-1/L1抑制剂互补，让友军的实力“量变”。
CTLA-4抑制剂起作用，主要发生在淋巴结部位，作用于T细胞发育的早期，它与起始T细胞表面上的CTLA-4结合后，可以解除抗原呈递细胞、抑制性T细胞对T细胞的抑制，促进T细胞的活化和增殖。
也就是说，CTLA-4抑制剂从源头上出发，增加了抗癌T细胞的数量，而PD-1抑制剂则在外周血或肿瘤中发挥作用，让这些生力军的PD-1与PD-L1的结合过程被阻断，从而解放它们的杀伤力，对肿瘤展开打击[4]。
不管是壮大自己，还是更好地识别敌军，都是为了赢得这场战争，因此两大联合方案也可以融合在一起，近期传来的试验成功消息，就初步证实了PD-1/L1抑制剂+CTLA-4抑制剂+化疗，在肺癌一线治疗中的可行性[5]。
代号“海神”的POSEIDON（波塞冬）试验，就是联合免疫治疗探索迈出的最新一步，那么与过往的试验相比，新锐来袭的“海神”又有何不同呢？
全能之王，即将来临？
POSEIDON试验的详细数据目前尚未公布，只是传出了Durvalumab+化疗，以及Durvalumab+CTLA-4抑制剂tremelimumab+化疗的试验组，均达到PFS的疗效主要终点的消息。但看一项试验不能只看终点，试验设计也是相当关键的。
先说入组人群，POSEIDON试验计划入组约800名不携带EGFR/ALK突变的IV期初治非小细胞肺癌患者，按1:1:1分成两个试验组和与标准化疗的对照组。入组患者并没有鳞癌/非鳞癌的区分，因此适用群体是比较广泛的[6]。
再说治疗方案，Durvalumab和tremelimumab按组分配不用过多解释，但试验中的标准化疗却相当值得一提，用于鳞癌患者的是吉西他滨+卡铂/顺铂，非鳞癌患者使用培美曲塞+卡铂/顺铂，还有通用的白蛋白结合型紫杉醇+卡铂。
在维持治疗上，免疫治疗组在病情进展前使用的是Durvalumab，化疗组则是仅限非鳞癌患者使用培美曲塞。包含五种不同的化疗配伍，不仅会使对照组的治疗更贴近现实，数据更有说服力，也会使试验组方案的未来使用更加灵活。
Durvalumab+化疗、Durvalumab+tremelimumab+化疗两组都取得成功的“双阳性结果”，让POSEIDON一项试验就追上了对手们多项试验的结果，演绎了后来者弯道超车的好戏。
而从临床应用来说，两种方案同时成功，就意味着临床医生可以选择合适的个体化治疗策略。当然，这还要看后续公布的更详细的亚组分析，比如针对不同组织学类型、不同PD-L1表达水平的区别。
立足III期不可切NSCLC的PACIFIC海啸，扩展到广泛期小细胞肺癌一线的CASPIAN风暴，再到IV期一线NSCLC的POSEIDON来袭，、Durvalumab在3大肺癌战场相继告捷，再加上III期不可切NSCLC PACIFIC模式的后续扩展，IV期PD-L1高表达的单药探索、早期围术期的探索，Durvalumab对肺癌的战线已经全面铺开。
未来又会有多少海神来袭的精彩故事？肺癌免疫治疗的版图又会随着新玩家的入局，发生怎样的改变呢？真的得静听下回分解啦。
-参考资料-
1.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/imfinzi-and-imfinzi-plus-tremelimumab-delayed-disease-progression-in-phase-iii-poseidon-trial-for-1st-line-treatment-of-stage-iv-non-small-cell-lung-cancer.html
2. Martinez P, Peters S, Stammers T, et al. Immunotherapy for the First-Line Treatment of Patients with Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2019, 25(9): 2691-2698.
3. Emens L A, Middleton G. The interplay of immunotherapy and chemotherapy: harnessing potential synergies[J]. Cancer immunology research, 2015, 3(5): 436-443.
4. Buchbinder E I, Desai A. CTLA-4 and PD-1 pathways: similarities, differences, and implications of their inhibition[J]. American Journal of Clinical Oncology, 2016, 39(1): 98.
5.https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/checkmate-9la-phase-3-trial-evaluating-opdivo-nivolumab-plus-l
6. Mok T, Johnson M, Garon E, et al. P1. 04-008 POSEIDON: A Phase 3 Study of First-Line Durvalumab±Tremelimumab+ Chemotherapy vs Chemotherapy Alone in Metastatic NSCLC[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2017, 12(11): S1975.
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易加医 2019.11.5
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