贝伐单抗是一种重组人源化抗VEGF-A单克隆IgG1抗体，可阻断VEGF-A与其受体（VEGFR-1及VEGFR-2）的结合，是第一种被证明联合化疗能够延长NSCLC患者生存期的抗血管生成药物。

2004年，Johnson等开展的一项Ⅱ期临床试验发现高风险咯血与使用贝伐单抗的肺鳞癌患者密切相关，自此后，贝伐单抗用于NSCLC的临床研究则一致避开纳入病理组织类型为鳞癌或含鳞成分的患者。贝伐单抗联合化疗用于晚期NSCLC一线治疗的疗效与安全已得到不少 Ⅲ期临床试验的证实。而探索新的联合形式，如联合靶向治疗及维持治疗的疗效与安全是目前的研究热点（表1）。

一、贝伐珠单抗联合化疗

1.1 贝伐珠单抗在一线治疗中的应用

三项大型Ⅲ期临床试验评价了贝伐单抗联合含铂双药化疗方案一线治疗进展期非鳞非小细胞肺癌（nsNSCLC）患者的疗效。

一项大样本Ⅲ期随机对照临床研究（ECOG4599）：结果证实PC+贝伐单抗（15mg /kg）较单用PC显著延长了nsNSCLC 患者的OS（12.3个月vs 10.3个月) 、PFS（6.2个月vs 4.5个月）及ORR（35% vs 15%）。贝伐单抗组患者总体对药物耐受性良好，但3级及以上的出血事件发生率较单用化疗仍明显增高（4.4% vs 0.7%），且其他与抑制VEGF通路相关的毒副反应如高血压、蛋白尿、中性粒细胞减少、血小板减少等发生率也相对较高。

欧洲另一项Ⅲ期随机对照临床研究（AVAiL）：顺铂+吉西他滨+贝伐单抗（7.5或15mg /kg）较单用化疗同样提高了患者的PFS（7.5 mg/kg：6.7个月vs 6.1 个月；15mg/kg: 6.5个月vs 6.1个月）及ORR（7.5 mg /kg贝伐单抗组vs 15mg/kg贝伐单抗组vs安慰剂组: 34.1%vs 30.4% vs 20.1%），但OS在各组间无明显统计学差异。

基于上述结果，该药于2006 年被美国食品药品监督管理局(FDA) 批准联合标准化疗一线治疗进展期nsNSCLC。

国内一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期研究（BEYOND）：BEYOND是首个专门针对贝伐单抗在中国nsNSCLC人群疗效的临床研究，数据显示在PC方案+贝伐单抗较单纯化疗显著延长了PFS（9.2个月vs 6.5个月）及OS（24.3个月vs 17.7个月），其结果与全球性研究ECOG4599 相似。基于此贝伐单抗在中国于2015 年被批准用于晚期、转移性或复发性nsNSCLC 的一线治疗。

不良反应：两项大型临床研究（SAiL及ARIES）证实了贝伐单抗联合含铂化疗方案能够延长nsNSCLC患者的生存期并且安全性良好，分析发现与贝伐单抗治疗相关的毒副反应主要有胃肠道穿孔、出血、动脉血栓栓塞、高血压、肾病综合征、中性粒细胞减少等。目前专家们认为鳞癌细胞类型及既往有咯血（＞2级）史为贝伐单抗最主要的禁忌证。

培美曲塞联合铂类是治疗晚期NSCLC传统的一线标准化疗方案之一。由于在治疗肺腺癌中的优势性，诸多研究将贝伐单抗联合铂类为主的化疗方案与之对比或将贝伐单抗与之联合。

1.2 贝伐珠单抗在维持治疗中的应用

贝伐单抗维持治疗的研究结果尚存在争议。

一项开放标签的、多中心Ⅲ期随机试验（AVAPERL）：报道了对顺铂+培美曲塞+贝伐单抗一线治疗四周期后未进展的进展期nsNSCLC患者，贝伐单抗+培美曲塞较贝伐单抗单药维持治疗显著延长了患者的PFS（7.4个月vs 3.7个月），但OS无差异。

另一项Ⅲ期随机试验（POINT BREAK）：比较培美曲塞+卡铂+贝伐单抗一线治疗后以培美曲塞+ 贝伐单抗维持（PemCBev组），与紫杉醇+卡铂+贝伐单抗一线治疗后以紫杉醇联合贝伐单抗维持治疗（PacCBev组）进展期nsNSCLC的疗效差异，发现PemCBev组较PacCBev组虽然延长了患者的PFS（6.0 个月vs 5.6个月），但OS并无明显差异。

另一项Ⅲ期随机试验（PRONOUNCE）：培美曲塞+卡铂一线化疗后以培美曲塞维持治疗VS 紫杉醇+卡铂+贝伐单抗一线化疗后以贝伐单抗维持治疗Ⅳ期nsNSCLC患者，两组间PFS、OS、ORR均无明显统计学差异。

一项正在进行的Ⅲ期ECOG5508（NCT01107626）试验:将对卡铂+紫杉醇+贝伐单抗一线治疗后未进展nsNSCLC患者，比较培美曲塞单药vs贝伐单抗单药vs培美曲塞联合贝伐单抗三种方案作为维持治疗的疗效差异，主要研究终点为OS。

另一项正在进行的Ⅲ期试验AVaALL：将对化疗联合贝伐单抗一线治疗后疾病进展的进展期nsNSCLC患者，比较标准二线治疗（培美曲塞、多西他赛或厄洛替尼）联合或不联合贝伐单抗的疗效差异，从而进一步探索贝伐单抗在二线治疗中的疗效。

二、贝伐珠单抗联合靶向治疗

临床前研究发现表皮生长因子受体（EGFR）信号激活的同时会上调VEGF的表达，且EGFR及VEGF有共同的下游信号通路，提示双重抑制VEGF及EGFR可能提高抗肿瘤治疗的疗效。

首个评估厄洛替尼+贝伐PFS的前瞻性随机II期临床研究（JO25567）：报道了厄洛替尼+贝伐单抗较厄洛替尼单药一线治疗EGFR突变的Ⅲb/Ⅳ期nsNSCLC，显著提高了患者的PFS（16.0个月vs 9.7个月），但两组OS并无统计学差异。

一项Ⅱ期临床研究（BELIEF）：贝伐单抗+厄洛替尼一线治疗EGFR突变的NSCLC患者也显示了良好生存获益，一年PFS率为55%，中位PFS 为13.2个月，且对EGFR T790M耐药基因突变型患者获益更多，一年PFS率为68%，中位PFS为16个月。

基于以上结果，2016年欧洲药品管理局（EMA）批准贝伐单抗联合厄洛替尼一线治疗不可切除、转移及复发的EGFR突变NSCLC患者。另一项在正在美国进行的ACCRU试验，及Ⅲ期BEVERLY试验，将进一步评价贝伐单抗联合厄洛替尼治疗EGFR突变的nsNSCLC患者的疗效。

一项在日本开展的随机、开放、多中心Ⅲ期临床试验（NEJ026）：入组患者按1:1随机分配到厄洛替尼（Erlotinib，150mg每天一次）联合贝伐单抗（Bevacizumab，15 mg / kg每三周一次）或厄洛替尼（150mg每天一次）的两组接受治疗。224例患者接受治疗，截至2017年9月21日的数据显示，联合治疗组的中位PFS为16.9个月，厄洛替尼单药组为13.3个月，p=0.016，达到研究主要终点。

三、贝伐珠单抗联合免疫治疗

一些基础研究数据显示VEGF对肿瘤微环境有着免疫抑制作用，能够强化肿瘤细胞的免疫逃逸能力。基于目前Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab等免疫抑制剂应用于NSCLC取得的成功，抑制VEGF功能可能进一步增强免疫治疗的疗效。

一项多中心、开放性、随机对照Ⅲ期临床研究（IMpower150）：总计纳入1202例患者（含EGFR或ALK突变患者），随机分至阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇组（402例，arm A），阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（400例，arm B）及贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（400例，arm C）。与arm C相比，arm B中阿替利珠单抗的加入显著延长PFS 1.5个月（中位8.3 vs 6.8月，HR=0.62，P＜0.001）；延长OS 4.5个月（中位19.2 vs 14.7月，HR=0.78，P=0.02）；ORR提升至63.5%（63.5%vs 48.0%），亚组分析显示，EGFR/ALK突变及肝转移人群中更具优势。FDA和EMA批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及紫杉醇+卡铂一线治疗的适应证。

一项Ⅰ期试验（NCT01454102）：对完成四周期一线标准化疗后的转移性NSCLC 患者，评价了Nivolumab（N）单药或联合贝伐单抗（Bev）作为维持治疗的疗效差异。试验中共有12例nsNSCLC患者接受N+ Bev，13例nsNSCLC 患者接受N，8 例鳞癌细胞类型NSCLC 患者接受N，结果显示三组PFS 分别为37.1周、21.4周、16周，联合治疗组与Nivolumab单药治疗组ORR相似（8% vs 10%）。两药联合的PFS 与其他批准用于NSCLC 维持治疗药物的疗效相似，且无Ⅳ级毒副反应发生，Ⅲ级毒副反应发生率亦很低。几项正在进行的试验将进一步评价贝伐单抗联合Pembrolizumab（NCT02681549）或Atezolizumab （NCT02366143）用于进展期NSCLC 的疗效。

贝伐珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌临床研究总结：