2018年12月17日，国家药品监督管理局有条件批准首个国产PD-1单抗——特瑞普利单抗注射液上市。特瑞普利单抗注射液（商品名：拓益）生物制品创新药品，用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。特瑞普利单抗，可通过封闭T淋巴细胞的PD-1，阻断其与肿瘤细胞表面PD-L1结合，解除肿瘤细胞对免疫细胞的免疫抑制，使免疫细胞重新发挥抗肿瘤细胞免疫作用而杀伤肿瘤细胞。

[适应症]

特瑞普利单抗适用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。

该适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率结果给予的有条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在开展中的确证性随机对照临床试验能否证实晚期黑色素瘤患者的长期临床获益。

[规格]

240mg (6m) /瓶

[用法用量]

推荐剂量：特瑞普利单抗推荐剂量为3 mg/kg,静脉输注每2周一次，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。

[不良反应]

安全性总结

本品单药治疗的安全性总结来自8项单臂、开放性、单/多中心临床研究。共计598例患者，包括晚期黑色素瘤(n=191) 、鼻咽癌(n=135)、食管癌(n=65)、胃癌(n=63)、头颈部鳞癌(n=34) 、非小细胞肺癌(n=33)、乳腺癌(n=20)、 淋巴瘤(n=24)、软组织肉瘤(n=12)、尿路上皮癌(n=9) 、肾癌(n=6)、胰腺癌(n=2) 及其他类型肿瘤(n=4)。本品给药剂量为0.3 mg/kg (n=3)、1mg/kg (n=39) 、 3mg/kg (n=522) 、10 mg/kg (n=31) 、240mg (n=3) 。其中3 mg/kg组中，132例(25.3％)患 者暴露时间≥6个月，67例(12.8％) 患者暴露时间≥12个月。

本品单药治疗的所有级别的不良反应发生率为93.8％，发生率≥10％的不良反应为贫血、ALT升高、乏力、AST升高、皮疹、发热、血促甲状腺激素升高、白细胞计数降低、咳嗽、瘙痒、甲状腺功能减退症、食欲下降、血糖升高和血胆红素升高。大多数不良反应为轻至中度(1-2级) 。

3级及以上的不良反应发生率为29.4％，发生率≥1％的为贫血、低钠血症、感染性肺炎、淀粉酶升高、脂肪酶升高、ALT升高、乏力、AST升高和血小板减少症。

[注意事项]

免疫相关不良反应

接受特瑞普利单抗治疗的患者可发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关不良反应可发生在特瑞普利单抗治疗期间及停药以后，可能累及任何组织器官。

对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过中断特瑞普利单抗、皮质类固醇治疗和／成支持治疗来处理。整体而言，对于大部分34级及某些特定的2级免疫相关不良反应需暂停给药。对于4级及某些特定的3级免疫相关不良反应需永久停药。对于34级及某些特定的2级免疫相关不良反应，给予1－2mg／kg天强的松等效剂量及其他治疗，直至改善到≤1级。皮质类固醇需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。

特瑞普利单抗给药后任何复发性3级免疫相关不良反应，未次给药后12周内2－3级免疫相关不良反应未改善到01级（除外内分泌疾病），以及未次给药12周内皮质类固醇未能降至≤10mg天强的松等效剂量，应永久停药。

免疫相关性肺炎

在接受特瑞普利单抗的患者中有肺炎的报告，包括死亡病例。对于免疫相关性肺炎，应密切监测患者的症状（例如呼吸困难、缺氧）、体征及影像检查（例如局部毛玻璃样改变，斑块样浸润等），并排除其他可能的病因。对2级免疫相关性肺炎，暂停本品治疗。3-4级或复发性≥2级免疫相关性肺炎，应永久停用本品。

免疫相关性腹泻及结肠炎

在接受特瑞普利单抗的患者中有免疫相关性腹泻的报告。监测患者是否有腹泻和其他肠炎症状，如腹痛，粘液血便。需要排除感染和基础疾病相关的病因。2－3级免疫相关性结肠炎，暂停本品治疗。4级免疫相关性结肠炎，应永久停用本品。

免疫相关性肝炎

在接受特瑞普利单抗的患者中有肝炎的报告，包括死亡病例。应定期（每个月）监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征，并排除感染及与基础疾病相关的病因。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。2级免疫相关性肝炎，暂停本品治疗。3-4级免疫相关性肝炎，应永久停用本品。

免疫相关性肾炎

在接受特瑞普利单抗的患者中有肾炎报告。应定期（每个月）监测患者腎功能的变化及肾炎相应的症状和体征。如发生免疫相关性肾炎，应增加肾功能检测频率。多数出现血清肌酐升高的患者无临床症状。应排除肾功能损伤的其他病因。2－3级血肌酊升高，应暂停本品治疗。4级血肌酐升高，应永久停用本品。

免疫相关性内分泌疾病

甲状腺功能亢进及甲状腺功能衰退

在接受特瑞普利单抗的患者中有甲状腺功能紊乱的报告，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退及甲状腺炎（参见[不良反应]））。应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。对于症状性2－3级甲状腺功能减退，应暂停本品治疗，并根据需要开始甲状腙激素替代治疗。对于症状性2-3级甲状腺亢进，应暂停本品治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎症，可考虑暂停本品并给予激素治疗。当甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的症状改善及甲状腺功能检查恢复，可根据临床需要重新开始本品治疗。对于危及生命的甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退，须永久停用本品。应继续监测甲状腺功能，确保恰当的激素替代治疗。

高血糖及I型糖尿病

在接受特瑞普利单抗的患者中有高血糖及I型糖尿病的报告。应密切监測患者的血糖水平及相关的临床症状和体征。

根据临床需要给予胰岛素替代治疗。对于血糖控制不好的Ⅰ型糖尿病，应暂停本品，胰岛素替代治疗直至症状缓解。对于危及生命的4级I型糖尿病，须永久停用本品。应继续监测血糖水平，确保适当的胰岛素替代治疗。

肾上腺功能不全

在接受特瑞普利单抗的患者中有肾上腺功能不全的报告。应密切监测患者肾上腺皮质功能不全的症状和体征。对于症状性2级肾上腺功能不全，应暂停本品治疗，并根据临床需要给予生理性皮质类固醇替代治疗至症状缓解。对于3-4级肾上腺功能不全必须永久停用本品。应继续监测肾上腺功能和激素水平，确保恰当的皮质类固醇替代治疗。

垂体炎

在接受特瑞普利单抗的患者中有垂体炎的报告。应密切监测垂体炎患者的症状和体征（包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全），并排除其他病因。对于症状性2－3级垂体炎，应暂停给药并根据临床需要给予激素替代治疗。如果怀疑急性垂体炎，可给予皮质类固醇治疗。对于危及生命的4级垂体炎，必须永久停用本品。应继续监测肾上腺功

能和皮质激素水平，确保恰当的皮质类固醇替代治疗。

免疫相关性皮肤不良反应

在接受特瑞普利单抗的患者中有皮肤不良反应的报告。对1－2级皮疹，可继续本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。3级皮疹，暂停本品治疗，对症治疗。4级皮疹、确诊的SJS或TEN，应永久停用本品。

其他免疫相关性不良反应

血小板减少症

在接受特瑞普利单抗的患者中有血小板减少症的报告，包括死亡病例。应密切监测患者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征，如牙龈出血、瘀斑、血尿等症状，并排除其他病因及合并用药因素。3级血小板减少，暂停用药，对症支持治疗，直至改善至0－1级，根据临床判断是否给予皮质类固醇治疗及是否可重新开始本品治疗。4级血

小板减少，永久停药并积极对症处理，必要时给予皮质类固醇治疗。

胰腺炎

在接受特瑞普利单抗的患者中有胰腺炎的报告。

34级血淀粉酶升高或脂肪酶升高或23级胰腺炎，应暂停本品治疗。4级或任何复发的胰腺炎，应永久停用本品。

对驾驶或操作机器能力

基于本品可能出现疲劳等不良反应，因此，建议患者在驾驶或保作机器期可用本品，直至确定本品不会对其产生不良影响。

[主要禁忌]

对活性成份或[成份]所列的任何辅料存在超敏反应的患者

[贮藏方法]

于2～8°C避光保存、运输，不可冷冻