一、

基本信息

项目名称：一项英飞凡或 英飞凡+Tremelimumab 与含铂化疗联合给药用于转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线治疗的临床研究

二、

入选标准

1. 在筛选时年龄≥18岁。在日本筛选时患者必须≥20岁。

2. 能够签署知情同意书，包括遵守知情同意书(ICF)和本方案中列出的要求和限制。在执行任何方案相关的程序(包括筛选评估)前，获得患者/法定代表人提供的书面知情同意书及任何当地要求的授权(如，美国《健康保险隐私及责任法案》和欧盟《欧盟数据保护指令》)。对<20 岁并在日本入组的患者，应获得患者本人以及患者法定代理人的书面知情同意。

3. 在组织学或细胞学上证实的不适合治愈性手术或放射治疗的 IV 期 NSCLC(根据 IASLC《胸部肿瘤学分期手册》第 8版；IASLC Staging Manual in Thoracic Oncology)

4. 患者的肿瘤必须没有 EGFR 基因敏感突变(如，外显子 19 缺失、或外显子 21 L858R、外显子 21 L861Q、外显子 18 G719X 或外显子 20 S768I突变)和 ALK融合。如果患者为鳞状组织学类型或者已知患有携带 KRAS 突变的肿瘤，则不要求进行 EGFR 和 ALK检验。

5. 针对转移性 NSCLC，无既往化疗或任何其他全身性治疗。对于既往曾接受含铂辅助化疗、新辅助化疗或针对晚期疾病接受过过根治性放放化疗的患者，如果疾病进展发生在最后一次治疗结束之后>12 个月，则有资格参加研究(参见排除标准 7)。

6. 在随机化前必须了解肿瘤 PD-L1 状态，由参考实验室通过 Ventana SP263 PD-L1 免疫组化(IHC)测定法确定。因此，所有患者在筛选期间必须能够进行新鲜肿瘤活检，或者提供入组前<3 个月采集的可用肿瘤样本。筛选期间用于新获得活检使用的肿瘤病变不应是用作 RECIST 评估靶病灶的同一病灶，除非没有适于活检的其他病灶；在这种情况下，只允许空芯针(非切除/切开)穿刺活检。对于有单一靶病灶的患者，如果在用于基线肿瘤评估的筛选期影像学扫描前进行活检样本采集，则要求在影像学检查前约 2 周时间进行。肿瘤含量受限的样本和细针抽吸穿刺样本不可接受。通常不接受从转移性骨病灶收集的样本，除非内含明显的软组织成分。提交用于确定入组合格性的肿瘤样本应具备足够的样本量，以允许进行 PD-L1 IHC、TMB 及其他探索性生物标志物分析(参见章节 5.5.2)，并首选置于福尔马林固定的石蜡包埋块中。(TMB采集或检测，以及其他探索性生物标志物不适用于中国招募的患者)

7. 在招募和随机化时，世界卫生组织(WHO)/美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态为 0或 1。

8. 随机分组时(第 1天)预期寿命≥12周。

9. 体重>30 kg

10. 根据 RECIST 1.1指南要求，至少 1个病灶(既往未接受过放疗)，基线时经 CT 或 MRI 准确测量显示其最长直径≥10mm(淋巴结除外，其短轴必须≥15 mm)；且病灶适合反复准确测量。

11. 先前未暴露于免疫介导的治疗，包括但不限于其他抗-CTLA-4、抗 PD-1、抗PD-L1 和抗 PD-L2 抗体，治疗性抗肿瘤疫苗除外。

12. 具有充分的脏器和骨髓功能，定义如下：

l 血红蛋白≥9.0 g/dL，筛选和随机分组前 4周内无输血。

l 绝对中性粒细胞计数≥1.5×10⁹/L

l 血小板计数≥100×10⁹/L

l 血清胆红素 ≤1.5×ULN。这不适用于已确诊的 Gilbert 综合征的患者，允许他们与其医生咨询。

l ALT 和 AST≤2.5×ULN ； 对 于 有 肝 转 移 的 患 者 ， ALT 和 AST≤5×ULN

l 计算的肌酐清除率(CL)≥40 mL/min，通过 Cockcroft-Gault(使用实际体重)或 24小时尿液收集确定。

l 对于接受顺铂治疗的患者：CL≥50 mL/min，通过 Cockcroft-Gault(使用实际体重)或 24小时尿液收集确定。

男性：

肌酐清除率(mL/min)=  【体重(kg)×(140-年龄)】÷【72×血清肌酐(mg/dL)】

女性：

肌酐清除率(mL/min)=  【体重(kg)×(140-年龄)×0.85】÷【72×血清肌酐(mg/dL)】

13. 女性患者具有绝经后状态的证据，或者绝经前女性患者的尿液或血清妊娠检查结果为阴性。女性在无其他医学原因的情况下停经 12 个月被认为绝经。年龄的具体要求如下：

l 对于<50 岁的女性患者，如果停用外源性激素治疗后闭经达 12 个月或以上、且促黄体激素和促卵泡激素水平处于绝经后范围或接受过绝育手术(双侧卵巢切除术或子宫切除术)，则可被视为绝经后女性。

l 对于≥50 岁的女性患者，如果停止所有外源性激素治疗后停经 12 个月或以上，或者放疗诱导卵巢切除术并且末次月经发生在>1 年之前，或者化疗诱导停经并且末次月经至今>1 年，或者接受过手术绝育术 (双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术)，则可被视为绝经后女性。

三、

排除标准：

1. 参与研究计划和/或执行的人员(适用于阿斯利康公司员工和/或研究中心员工)。

2. 既往接受过本研究中的试验用药品(IP)分配。

3. 同时入组另一项临床研究，除非是观察性(非干预性)临床研究或干预性临床研究的随访期。

4. 在过去 12个月内，参与过另一项临床研究且接受 IP给药。

5. 混合性小细胞肺癌和 NSCLC组织学类型、肉瘤样型。

6. 同时接受化疗、IP、生物或激素疗法进行癌症治疗。同时使用激素疗法治疗非肺癌相关的病症(如，激素替代疗法)可以接受。

7. 不允许进行放疗，除非 1)根治性放射治疗在至少 12 个月前已完成，2)对脑部进行姑息性放疗，并有情况稳定或无症状的相关标准(另见排除标准 16)，或 3)对疼痛性骨病灶进行姑息性放疗(这必须包括少于 30%范围的骨髓)。

8. IP 首次给药前 28 天内接受过大型外科手术(由研究者定义)。注：以姑息治疗为目的，对孤立病灶的局部手术是可以接受的。

9. 有同种异体器官移植病史。

10. 活动性或既往记录的自体免疫性或炎症性疾病(包括炎性肠病[如，结肠炎或克罗恩病]、憩室炎[憩室病除外]、系统性红斑狼疮、Sarcoidosis 综合征、Wegener 综合征[肉芽肿性血管炎]、Graves 病、类风湿关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等)。对于这一标准，以下情况例外：

l 白癜风或脱发患者

l 接受激素替代治疗后病情稳定的甲状腺功能减退(如，桥本氏甲状腺炎后)或不需要全身治疗的银屑病患者

l 不需要全身治疗的任何慢性皮肤病

l 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以入组，但是只能在与研究医生咨询后。

l 仅通过饮食就可以得到控制的乳糜泻患者

11. 未得到控制的并发疾病，包括但不限于：持续性或活动性感染，症状性充血性心力衰竭，未得到控制的高血压，不稳定型心绞痛，心律失常，间质性肺病(ILD)，伴有腹泻的严重慢性胃肠道疾病，或可能限制对研究要求的依从性的精神病/社会问题状况、导致 AE 风险显著增加或影响受试者提供书面知情同意能力的状况。

12. 含铂双药化疗的医学禁忌症。

13. 另一种原发性恶性肿瘤病史，以下情况除外；

l 以治愈为目的进行治疗后、并且 IP首次给药前≥5年无已知活动性疾病且潜在复发风险较低的恶性肿瘤。

l 进行了充分治疗并且无疾病证据的的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣。

l 进行了充分治疗且无疾病证据的原位癌(如，原位宫颈癌)

14. 脑膜癌病病史。

15. 脊髓压迫

16. 脑转移。在筛选时，疑似脑转移的患者应在进入研究前进行脑部的静脉注射(IV)造影剂增强 MRI(首选)或 IV 造影剂增强 CT。如果在随机分组前检测出脑转移，患者必须接受治疗。脑转移患者仅在以下条件时允许接受随机分组：

l 干预治疗后，通过影像学证实疾病稳定达 4周时间

l 神经功能恢复至基线水平

l 至少在随机分组 5天前完成相关类固醇治疗

脑转移病灶不能被记录为基线的 RECIST 靶病灶。

17. 活动性原发性免疫缺陷病史。

18. 活动性感染，包括结核病(临床评估，包括临床病史、体格检查、影像学发现和符合当地临床实践的结核病检查)、乙肝(已知 HBV表面抗原[HbsAg]呈阳性)丙肝或人免疫缺陷病毒(HIV 1/2抗体呈阳性)。既往患有 HBV感染或已经治愈(定义为存在乙肝核心抗体[anti-HBc]且不存在 HBsAg)的患者是符合资格的。丙肝病毒(HCV)抗体呈阳性的患者只有在 HCV RNA聚合酶链反应呈阴性的情况下才是符合资格的。

19. 在 durvalumab 或 tremelimumab 首次给药前 14 天内，正在或既往使用免疫抑 制药物。对于这一标准，以下情况例外：

l 鼻内、吸入、外用类固醇治疗或局部注射类固醇药物(如，关节内注射)

l 未超过 10 mg/天泼尼松或其等效生理剂量的全身皮质类固醇治疗

l 类固醇作为超敏反应的预防性给药(如，CT 扫描前处理、细胞毒性化疗前的预处理)

20. IP 首剂量给药前 30 天内接种减毒活疫苗。注：入组后，患者在接受 IP 治疗期间及 IP末剂量给药后 30天内不能接种活疫苗。

21. 怀孕或哺乳期女性患者，或从筛选到 durvalumab单药治疗末次给药后 90天或 durvalumab+tremelimumab 联合治疗末次给药后 180 天期间不愿采取有效节育 措施且具有生育潜力的男性或女性患者。参见章节 3.8。

22. 已知对任何研究药物或任何研究药物辅料过敏或发生超敏反应。

23. 随机化或治疗前，既往已参加 durvalumab和/或 tremelimumab临床研究，无论其治疗组分配情况。

24. 研究者判断患者不适合参加研究，患者不大可能遵守研究程序、限制和要求。